Bienvenue à New York Zero. En incarnant le tout nouveau protagoniste infecté, les joueurs assisteront au massacre sanglant que fera le sergent James Heller dans la ville fantôme de New York Zero après la propagation du virus dans la ville. Équipés de nouveaux pouvoirs de métamorphose sans pareils, les joueurs acquerront graduellement un vaste arsenal génétique d’armes biologiques mortelles pendant qu’ils traqueront, tueront et détruiront tout sur leur passage pour atteindre leur but ultime : tuer Alex Mercer !