Une ancienne espèce extraterrestre, les Moissonneurs, a lancé une invasion totale, ne laissant dans son sillage que le chaos. La Terre a été prise et la galaxie est sur le point d'être anéantie. Vous êtes le seul à pouvoir arrêter les Moissonneurs. Échouez, et c'est l'extermination totale. Choisissez la tournure des événements, quelles planètes visiter et quelles alliances former pour éliminer définitivement la menace des Moissonneurs. Mass Effect 3 s'adaptera à chaque décision prise.